CAR-T 细胞因子风暴

什么是 CAR-T 细胞因子风暴?

2017 年可以说是 CAR-T 细胞免疫疗法元年,具有里程碑意义的一年,因为美国 FDA 批准了两种靶向 CD19 的嵌合抗原受体细胞(CAR-T)疗法,用于治疗儿童及青年急性 B 淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤,给全球的癌症患者带来了希望。根据最新的 ELIANA 研究结果,对 75 例患者进行随访调查,在超过一年的随访中,总体缓解率为 81%(95%CI:71%-89%)。60% 的患者达到完全缓解(CR),其中 21% 的患者达到了 CR,但是血细胞计数恢复不完全(CRi)。所有患者中没有发现微小残留病(MRD),结果还是让人备受鼓舞的。但是还有一组数据值得研究者深思,那就是 95% 的患者出现了不同级别的治疗相关不良事件,其中最常见的就是细胞因子释放综合征(CRS,77%)又叫细胞因子风暴。那么,什么是细胞因子风暴呢?是由什么造成的呢?

据查细胞因子风暴是在 CAR-T 细胞完成输注后,使得 T 淋巴细胞被激活并快速增殖,引起细胞因子的过度级联释放。而这些细胞因子会介导多种免疫反应,引起患者发热、肌痛、低血压、呼吸困难、凝血障碍、终末器官障碍等临床表现。也就是说细胞因子风暴是免疫细胞在 CAR-T 治疗过程中爆发性的分泌大量的细胞因子造成的非特异性炎症反应。CAR-T 细胞回输后,在靶细胞的刺激下,CAR-T 细胞会快速扩增,并释放大量的细胞因子,用来杀伤靶细胞。从这一点上来说,细胞因子风暴反应不仅仅是 CAR-T 治疗时的副作用,还是 CAR-T 细胞疗法产生疗效的临床表现,也就是说 CAR-T 诱发细胞因子风暴是不可避免的,只能密切观察,及时应对,尽量减轻患者的症状。

细胞因子风暴的发生过程示意图
图 1. 细胞因子风暴的发生过程示意图

综上所述,细胞因子风暴(cytokine storm)是一种严重的过度的免疫应答,由细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环引起。症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心,在某些情况下可能致命。细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤,比如当其发生于肺部,过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚,阻塞空气进出,并导致死亡。

CAR-T 细胞因子风暴相关细胞因子

细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质,具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性,并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节。与 CAR-T 细胞因子风暴相关的细胞因子主要类型及功能如下:干扰素(interferon,IFN),调节先天免疫,活化抗病毒性质,抗增殖作用;白细胞介素(interleukin,IL),白细胞增殖和分化;趋化因子(chemokine),控制趋向性,募集白细胞,很多是促炎因子;集落刺激因子(colonystimulating factor,CSF),刺激造血祖细胞增殖和分化;肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),促炎,激活细胞毒素 T 细胞等。

与细胞因子风暴相关的细胞因子
图 2. 与细胞因子风暴相关的细胞因子

CAR-T 细胞因子风暴的检测

在临床上,一般通过检查 TNF-αIFN-γ(IFNG)IL-6IL-10GM-CSF(CSF2)等细胞因子的上升指标,来检测细胞因子风暴的严重程度。细胞因子的检测通常采用细胞因子 ELISA 试剂盒。有文献报道(by L DeFrancesco, 2014),因细胞因子风暴引发严重病情时,可以选择输注 IL-6R 单抗药物阻断免疫系统的激活,或者采用激素(地塞米松、甲强龙等)处理。细胞因子风暴的及时监控,直接决定着用药时间和药物选择,影响着治疗效果,因此,CAR-T 细胞回输到患者体内后一段时间内要进行严密监控。

细胞因子 ELISA 试剂盒相关部分产品列表:

分子 货号 样本适用类型 最低检测限 (pg/mL) 线性范围 (pg/mL)
TNF KIT10602 PBMC 上清液 11.96 23.44-1500
IFNG KIT11725A PBMC 上清液 6.5 13.28-850
IL4 KIT11846 PBMC 上清液 2.54 10.94-700
IL6 KIT10395A 血清 , PBMC 上清液 0.69 3.13-200
IL10 KIT10947 PBMC 上清液 14.37 23.44-1500
CSF2 KIT10015  PBMC 上清液 2.04 7.81-500
CXCL9 KIT10888 血清 11.96 23.44-1500
CCL2 KIT10134 血清 , 尿样 1.9 3.91-250
IL13 KIT10369 PBMC 上清液 0.59 4.69-300
IL7 KIT11821 PBMC 上清液 1.89 6.25-400
IL17A KIT12047 PBMC 上清液 0.58 1.88-120
CRP KIT11250 血清 12.8 46.88-3000