CAR-T免疫疗法能否彻底解决细胞因子综合征?

北京义翘神州发表      2019.03.28

CAR-T免疫疗法能否彻底解决细胞因子综合征?

细胞因子释放综合征(CRS)是CAR-T免疫治疗中经常出现的不良反应,由于其会危及生命,因此成为了制约CAR-T细胞治疗的一大障碍。CRS一般出现在对人体完成CAR-T输注后,体内的T细胞被激活,进行快速增值,引起许多细胞因子的过度级联释放,使人体内免疫细胞大量分泌细胞因子,造成严重的非特异性炎症反应,出现发热、血压低、呼吸困难、凝血障碍等。

CRS作为CAR-T免疫疗法中发生最频繁、症状最突出的急性不良反应,变化多端、错综复杂,可能是由一种或多种细胞因子引起的,所以对细胞因子综合征的研究大多都需要分析多种细胞因子的联合作用。本文汇总近期顶级期刊的CRS研究进展,可以让大家对CAR-T免疫疗法了解更深刻。

Nature medicine:靶向IL-1能够克服CAR-T治疗过程的CRS

在这篇题为:“Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells”的文章中,研究人员发现CAR-T细胞在清除白血病细胞时会导致细胞因子综合征,进一步研究证实单核细胞是CRS中IL-1和IL-6的主要来源,因此通过单核细胞耗竭或用单抗药物阻断IL-6受体可以预防CRS,IL-1受体拮抗剂不仅可以消除细胞因子释放,还能清除神经毒性,显著延长无白血病的存活期,为安全进行CAR-T细胞治疗提供了新思路。

在本研究中,为了确定CAR-T细胞是否是CRS中细胞因子的主要来源,将CAR-T细胞与能够分化单核细胞的白血病细胞进行共培养,在体外建立细胞因子释放实验。结果显示GM-CSF和TNF-α通过CAR-T细胞特异性抗原识别而释放,IL-1、IL-6、IL-8和CCR3/MIP-1α的产生需要单核细胞样细胞(mTHP-1)。在单细胞水平上,单核细胞特异性表达高水平的IL-1B、IL-6、IL-8、CCL2、CCL8和CXCL10。

Nature medicine连发:再次证实IL-1和IL-6抑制剂可有效干预CRS

这一篇题为:"CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade"的文章,来自另一个科研团队的独立实验结果。他们发现在小鼠模型中CAR-T回输后2-3天就会发生CRS,并且CRS严重程度不是由CAR-T细胞产生的细胞因子介导,而是与巨噬细胞产生的IL-1和IL-6相关,因此可以用IL-6和IL-1抑制剂有效的预防细胞因子释放综合征。

研究人员利用CRS小鼠模型分析不同细胞因子的T细胞或宿主细胞来源,发现IL-6、IL-1是由内源性小鼠细胞产生的。T细胞来源的细胞因子在CRS细胞中缺乏活性,而来自巨噬细胞的IL-6、IL-1活性较高。结果证实细胞因子释放综合征是多细胞交叉作用引起的,并不仅仅是肿瘤细胞与CAR-T细胞的相互作用。

综上所述,在进行CAR-T细胞免疫治疗后,CRS所涉及的细胞因子多达几十种,不仅包含主要有单核细胞或巨噬细胞分泌的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-α、MCP-1、MIP-1α),还包含效应细胞因子(IFN-γ、IL-2、可溶性IL-2Rα、GM-CSF),因此,研究开展CRS研究需要的细胞因子种类会很多很多。义翘神州经过多年的研发生产,已经成功表达近百种的细胞因子蛋白产品,并生产制备GMP级别的产品供科研或药物研发生产使用。

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参考文献:
1. Wang Z, Han W. Biomarkers of cytokine release syndrome and neurotoxicity related to CAR-T cell therapy. Biomark Res. 2018 Jan 22;6:4.
2. Norelli M, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med. 2018 Jun;24(6):739-748.
3. Giavridis T, et al. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018 Jun;24(6):731-738.

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