结合ASCO年会和FDA新指南,说说双特异抗体那些事

北京义翘神州发表      2019.06.13

结合ASCO年会和FDA新指南,说说双特异抗体那些事

双特异性抗体(BsAb)区别于单克隆抗体,可以同时靶向两个或多个不同的抗原,可以同时对两种与癌症治疗相关的信号通路急性调节。并具有特殊的生物学功能,如免疫细胞召集、受体共刺激或共抑制、多价病毒中和等。因此,在肿瘤免疫治疗领域,除了免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法外,双特异性抗体正在成为新的热点研究方向。在2019年度的ASCO年会上有近70篇的摘要与双特异性抗体有关。

目前,双特异性抗体的开发主要集中在癌症和炎性疾病治疗方面,通过同时干涉病理生理过程的不同靶点来提高疗效。双特异性抗体属于创造性的设计成果,可以以不同的形式存在,主要分为两类:含Fc片段的BsAb和不含Fc片段的BsAb。BsAb的制备方法主要有化学偶联法、双杂交瘤细胞法、基因工程法等。北京义翘神州具有多年哺乳动物细胞蛋白、抗体制备经验,为了助力生物药的研发,已经推出了双特异性抗体的CRO技术服务。义翘神州结合优化的HEK293或CHO哺乳动物细胞表达平台,利用多种纯化技术及质控能力,可以完成双特异性抗体的表达纯化及检测的一站式技术服务。

正是因为双特异性抗体可能会成为癌症治疗的下一个前沿,美国FDA在4月份发布了“双特异性抗体研发项目”的行业指南草案。在这份指南中讨论了双特异想抗体的化学、生产和控制(CMC),并且指出了双特异性抗体开发与单克隆抗体开发否相似方面。

双特异性抗体有多种存在形式,从串联单价结合片段到基于免疫球蛋白G的抗体,其上附着多个抗原结合点。每一种形式都可能存在独特的开发考虑因素,如产品的稳定性和产量,建议根据标准单克隆抗体开发实践来开发制造过程。在CMC质量考量部分,指南草案指出如何评价同源二聚体的相对数量,对效应细胞结合构建体十分重要,抗CD3或抗Fc结合臂的同源二聚体可导致释放细胞因子。此外,分子结构,例如具有额外结构域的新表位或完整抗体结构,可能潜在地导致免疫原性增加。

在这份指南中,还对双特异性抗体开发的临床和非临床建议进行了描述。在临床建议中提到,如果担心双特异性抗体靶点中只有一种能提高效力,则可以对每一种单种成分进行比较研究。非临床研究主要来表征抗体的药理学和毒理学,需要考虑表达谱和非临床模型中每个目标的特异性,以便为双特异性产物设计适当的毒理学评估。

当然,双特异性抗体也要受制于生物药的所有其他相关法律和法规,包括管理产品开发、测试和批准。生物药的CMC阶段性研究是药物研发的重要方面,具体可分为初步工艺开发阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究),全面工艺开发阶段(Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究),工艺验证阶段,以及上市申请阶段。接下来的这次在线讲座将会对CMC阶段的关键性要点进行讲解,欢迎大家扫描下方图片二维码进行围观!

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