T 细胞活化机理

T 细胞活化机理概述

多种免疫细胞和免疫分子共同参与机体的免疫应答过程。T 淋巴细胞的活化是免疫应答的核心,诱导 T 细胞活化、增殖及分化为效应 T 细胞需要双信号刺激:第一信号由 T 细胞受体(T-cell receptor, TCR)转导并由粘附分子增强;协同刺激信号由抗原递呈细胞 (antigen-presenting cell, APC) 表面协同刺激分子和 T 细胞相应受体相互作用产生,可增强 TCR 信号。

只有第一信号并不能诱导 T 细胞的免疫应答,缺乏第二信号,T 细胞将进入无反应状态或免疫耐受,甚至引起细胞程序性死亡,其原因可能是主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)-抗原肽的少量激活和 TCR-CD3 复合体的持续性内化限制了 TCR 信号,而协同刺激复合体 B7-CD28 的参与可以防止此类情况发生。第一信号决定 T 细胞活化的特异性,协同刺激信号则决定 T 细胞的前进方向。最常见的用于 T 细胞体外活化的是抗CD3 抗体和抗 CD28 抗体

T 淋巴细胞活化机理示意图
图1. T 淋巴细胞活化机理示意图 (Inquiry into Life 8th edition by Mader, Sylvia S. (1997) Hardcover)

T 细胞活化第一信号

CD3 分子是 T 细胞表面的重要标志,由γ、δ、ε、ζ和η 五种多肽链组成,它们的胞浆区均含有免疫受体酪氨酸活化基序 (immunor tyrosine-based activation motifs, ITAM),参与 TCR-CD3 复合体的装配、稳定及信号转导。CD3 分子与 TCR 以非共价键结合形成的 TCR-CD3 复合体参与把 TCR 与抗原结合后产生的活化信号传递到胞内,诱导 T 细胞活化。抗人 CD3 单克隆抗体识别 TCR-CD3 复合体上 CD3 分子的 ε 链并相互作用,从而增强 T 淋巴细胞的活化与增殖。

T 细胞活化第二信号

T 细胞对抗原的免疫应答主要通过 TCR-CD3 复合体介导,但也有赖于 T 细胞表面其他协同刺激分子的作用。CD28 分子是由两条肽链组成的同源二聚体,属于免疫球蛋白家族。其与抗原提呈细胞 (APC) 上的配体 (B7) 以非共价键结合形成的 B7-CD28 复合体可发挥共刺激作用。抗人 CD28 单克隆抗体与 B7-CD28 复合体上的 CD28 分子相互作用,能提供有效的共刺激信号,激发 T 细胞增殖,并在肿瘤免疫、自身免疫性疾病治疗及抗移植排斥反应的免疫干预中发挥重要作用。

CD28 介导的共刺激信号可以诱导 T 细胞的分化、增殖和 IL-2 等细胞因子的分泌。CD3 单抗协同 CD28 单抗刺激 T 淋巴细胞,可使其充分活化。目前多将抗 CD3/CD28 抗体联合用于 T 淋巴细胞的体外激活,在 CD28 单抗的协同刺激下,CD3 单抗的刺激活性明显增强,因此临床上常采用抗 CD28 抗体协同抗 CD3 抗体体外活化 T 细胞。

参考文献

1. 王顺友,孙雨,马宝骊.病原生物与免疫学.北京大学医学出版社,2015:353

2. Lou Q, Lü M, Yu M, Li Y. Anti-CD28 antibody costimulation enhances anti-CD3 antibody activating T cells and lowering TGF-beta expression in vitro. Journal of Experimental Hematology. 2006;14(3):547-51